藤田医科大学の宮川剛教授、萩原英雄講師を中心とし、茨城大学農学部の豊田淳教授ら世界7カ国の105の研究室、合計131名の研究者が参加した研究グループが、知的障害、自閉症、統合失調症、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病などの精神?神経疾患モデルを含む、実に109種類にも及ぶモデル動物を対象に大規模な脳の代謝解析を実施しました。本研究では、脳のpHおよび乳酸量が多くの疾患モデル動物で共通して変化することが確認され、これらの変化は特に認知機能障害と関連が深いことが示されました。この発見によって、異なる疾患における認知機能障害に対する共通の脳内メカニズムの理解を深めることが期待されます。
この研究成果は、2024年3月26日GMT8時（日本時間3月26日17時）に英国の生命科学?生物医科学分野の学術雑誌「eLife」のオンライン版で公開されました。
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背景
脳活動のエネルギー源として主にグルコースが利用されます。これまでの研究から、統合失調症や双極性障害などの精神?神経疾患の患者では、グルコースの分解によりエネルギーを産生する過程（代謝）に異常があることが示唆されています。これらの疾患では、グルコースが代謝されてできる酸性の代謝物である乳酸が増加し、それに伴い脳のpHが低下すると考えられています。しかし、これらの脳内の変化についてはいくつかの論争があります。すなわち、これらの変化は、疾患そのものに由来する病態に関連した現象なのか、あるいは、疾患そのものからではなく、抗精神病薬の服用など二次的な要因（混交要因）から生じた見かけ上の現象なのか、という議論です。ヒト死後脳標本を用いた研究においては、このような要因を避けることは非常に困難です。しかし、モデル動物を活用すれば、混交要因となり得る各種要因を厳密に制御した状態で検証することができるため、混交要因に関わる論争を理解するための適切な代替手段であると私たちは考えました。
私たちは以前、統合失調症/発達障害、双極性障害、自閉症のマウスモデル5種類に共通して、脳のpHが低下し乳酸濃度が増加していることを見出し、これらの変化は疾患の病態に関連した現象であると提唱しました。しかし、その他の精神?神経疾患の動物モデルにおける脳のpHと乳酸についての研究はまだ限定的であり、このような脳内の変化が一般性のある現象なのかは不明でした。さらに、脳のpHおよび乳酸量の変化がどのような行動異常と関連しているのかも明確ではありませんでした。
研究手法?研究成果
精神?神経疾患モデル動物は世界中に多種多様なものが存在します。私たちは、世界7カ国?計131名の研究者が参画する共同研究により、遺伝子改変やストレス負荷などを施した109種類の動物モデル、合計2,294匹のマウス、ラット、ヒヨコの全脳サンプルを収集し、pHおよび乳酸量を測定しました。この包括的な解析により、統合失調症/発達障害や双極性障害、自閉症のモデルに加えて、うつ病、てんかん、アルツハイマー病のモデルなど、多様な疾患モデル動物において、脳のpH?乳酸量の変化が共通の特徴であることを明らかにしました。
◆主な結果
- 疾患間で共通する現象：109種類のモデル動物の約30%で脳のpHおよび乳酸量に有意な変化が見られました（図1）。これらの大部分では、pHが低下し乳酸量が増加していました。これは多くの疾患動物モデルで共通して脳のエネルギー代謝の異常が生じていることを示唆しています。
- 原因は環境にも：健常な動物に心理的ストレスを与えたうつ病モデル（マウスとヒヨコ）や、うつ病の併発リスクが高い糖尿病や腸炎を誘発したモデルマウスでも脳のpH低下?乳酸量増加が見られました。これは、様々な後天的な環境要因が原因となる可能性を示しています（図2）。
- 統合失調症/発達障害への示唆：以前に私たちが解析した以外の統合失調症/発達障害のモデルマウスでも脳のpH低下と乳酸量増加が確認されました。
- 認知機能との関連：109種類のモデル動物うち、最初にデータを取得した65種類を探索群とし、乳酸データと行動試験データを統合した解析を行いました。これにより、脳の乳酸量変化が行動レベルでの機能発揮に関連していることが示唆されました（図3）。特に作業記憶の低下が乳酸量の増加と関連していることが明らかになりました（図4）。
- 再現性確認で強固な証拠：残りの44種類のモデル動物を確認群とした独立した研究で、脳の乳酸量増加と作業記憶の低下との関連を再確認しました。
- 自閉症の複雑性：自閉症モデルマウスにおいては、pH低下と乳酸量の増加を示すモデルと、それとは逆のpH増加?乳酸量低下を示すモデルが複数見つかりました（図1）。これは、個人によって症状が大きく異なる自閉症における患者サブグループ（個人差）に対応している可能性が考えられます。
◆結果の意義
この研究は、精神?神経疾患の動物モデルにおける脳のpHおよび乳酸量を包括的に評価した初の大規模研究です。得られた知見は、認知機能障害を伴う様々な疾患に共通する脳内の特性を理解する新たな手がかりとなる可能性を持ち、既存の疾患分類の枠組みを超える影響をもたらすかもしれません。
今後の展開
本研究の成果は、神経科学や精神医学の分野における新たな研究方針や精神?神経疾患の治療戦略の開発に貢献することが期待されます。様々なモデル動物は、疾患の特定の症状や特定の患者サブグループに対応する可能性があります。各モデル動物の脳のpHおよび乳酸量�